Biologie11 October, 2020

Nový výzkum ukazuje bromelain jako možné SARS-CoV-2 antivirotikum

Summit, druhý nejrychlejší superpočítač na světě, letos v létě analyzoval více jak 40 000 genů a 17 000 genetických vzorků ve snaze hlouběji porozumět onemocnění COVID-19. Celkem analyzoval skoro 2,5 miliardy genetických kombinací. Výzkumníci v čele s Dr. Danielem Jacobsonem z výsledků vyvodili novou hypotézu tzv. "bradykininové bouře", která se za poslední týdny čím dál více potvrzuje. Většina příznaků COVID-19 se přesně mapuje na symptomy přemíry bradykininu. A již se objevují i další výzkumy, které potvrzují, že na COVID-19 fungují léky a přírodní výtažky, které jsou antagonisty bradykininu - na všechny tyto studie se nyní podíváme (zdroje všech výzkumů jsou uvedeny na konci).

Jak se vlastně COVID-19 dostane do těla?

Podle výzkumu ^[1] Dr. Jacobsona začíná infekce skrz ACE2 receptory v nose (tyto ACE2 [Angiotensin-converting enzyme 2] receptory, jsou zde významně zastoupeny a jak známo, virus SARS-CoV-2 se na ně váže). Virus takto vstoupí do těla a rozšiřuje se do dalších orgánů s ACE2 receptory - střev, srdce a ledvin.

Co se stane po nákaze?

Po vniknutí do těla donutí SARS-CoV-2 tělo, aby začalo generovat více těchto enzymů (199x víc!!!), a to včetně plic, kde se běžně^[2] vyskytují jen málo. Naopak ACE1 jsou generovány 8x méně.

K čemu se běžně používá ACE1 a ACE2?

Tyto enzymy hrají roli v regulaci krevního tlaku, hojení ran a zánětů a jsou hlavními stavebními prvky tzv. RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterone system).

ACE1 konvertuje angiotensin I (ANG I) na angiotensin II (ANG II). Hlavní rolí ACE2 je pak rozložení angiotensinu II na molekuly, a tím zamezení jeho škodlivým účinkům způsobujícím zánětlivou odezvu a poškozujícím tkáň. V případě COVID-19 onemocnění jsou však ACE2 "receptory" obsazeny virem SARS-CoV-2 a nemohou se tedy postarat o angiotensin II.

Běžně se používají drogy pro potlačení produkce angiotensinu II, zvány ACE(1) inhibitory, o kterých si povíme dále.

Tyto dva enzymy, ACE1 a ACE2, jsou v "protikladném" vztahu. ACE1 řídí produkci ANG II, přičemž ACE2 snižuje ANG II.

Proto se díky inhibici ACE1 sníží produkce ANG2 a jeho schopnost zvyšovat krevní tlak a poškozovat tkáň. Běžně se tak ACE inhibitory předepisují lidem s vysokým krevním tlakem, po infarktu nebo s onemocněním ledvin.

Bradykininový systém

Bradykinin, který má podobné vlastnosti jako angiotensin, bychom mohli považovat za rozšíření RAAS.

Bradykinin (BK) je produkován z kininogenu přes serinovou proteázu kallikreinu (jedná se o enzymy schopné štěpit peptidové vazby v proteinech).

Kallikrein je reprezentován skupinou serinových proteáz (KLK1-KLK15). KLKB1 je gen, k jehož expresi dochází ve slinivce a je zodpovědný za cirkulaci (plasma) kallikreinu. Tyto proteázy jsou deaktivovány zinkem a několik z nich je známými ko-receptory pro viry, včetně chřipky.

BK je úzce spjat s RAAS - angiotensin totiž upravuje signalizaci BK receptorů a ACE degraduje a deaktivuje BK. ACE upřednostňuje bradykinin před angiotensinem, a proto se vasopresní systém (systém zužující cévy -> zvyšující krevní tlak) přikloní k bradykininem ovládané hypotenzní ose (snížení krevního tlaku).

Kromě role bradykininu v regulaci krevního tlaku a zánětlivé odezvě po zranění také vyvolává bolest skrz stimulaci BDKRB1 receptorů. Tento proces ZVYŠUJE CÉVNÍ PROPUSTNOST.

Většina enzymů, které degradují BK, včetně ACE jsou downregulovány (8x méně). Jak si popíšeme dále, výsledkem tohoto procesu je tzv. Bradykininová bouře, která vysvětluje většinu symptomů COVID-19.

Kyselina hyaluronová - syntéza a degradace

Kyselinu hyaluronovou (KH) nalezneme ve většině pojivých tkání. KH dokáže zadržet přibližně 1000x své hmotnosti ve vodě. Když se kyselina spojí s vodou, vzniká jakýsi hydrogel, podobný želé. Stejně jako je tomu u RAAS a BK systémů, COVID-19 ovlivňuje i KH systémy. Geny zodpovědné za produkci této kyseliny jsou upregulovány, a to 913x (HAS1), 493x (HAS2) a 32x (HAS3).

Tyto změny v genové expresi by pravděpodobně způsobily zvýšení KH v broncho-alveolárním (průduškovém) systému plic, které by s kombinací ZVÝŠENÉ CÉVNÍ PROPUSTNOSTI způsobené bradykininem mohly formovat viskozní hydrogel, který by těžce ztěžoval dýchání (mnoho COVID-19 pacientů si stěžuje, že se jím dýchá, jako kdyby měli v plicích "želé").

U COVID-19 pacientů se při těžkém průběhu projevuje tzv. ARDS - Syndrom akutní dechové tísně. U ARDS se v minulosti prokázala inverzní korelace mezi KH a okysličením krve - čím více kyseliny hyaluronové, tím hůře se dýchá. KH byla také asociována s plicní embolií.

Zvýšená srážlivost krve

Peptid ANG1-9, který je u pacientů s COVID-19 zvýšen, stimuluje trombózu (tvoření krevních sraženin) přes inhibici fibrinolýzy (ta zabraňuje tvorbě krevních sraženin). Zvýšení fibrinolýzy lze dosáhnout skrz zvýšení ACE (nebo přes thymosin beta-4).

Další spojitosti

Jak RAAS tak BK systémy byly v minulosti asociovány s KH. Také bylo zjištěno, že ANG II zvyšuje aktivitu hyaluronidázy (enzym co rozkládá kyselinu hyaluronovou). Jak bylo řečeno výše, COVID-19 pravděpodobně významně downreguluje tvorbu ANG II.

Navíc bylo nedávno zjištěno, že cytokin IL2 je významně upregulován (21x) u COVID-19 pacientů se symptomy (u těch asymptomatických ne).

Tento cytokin je vyvolán bradykininem v plicích, a způsobuje VLS - Syndrom zvýšené cévní propustnosti.

COVID-19

Většina SARS-CoV-2 infekcí je asymptomatická nebo mírná. U vážnějších průběhů se projevuje horečka, neproduktivní kašel, bolest svalů, bolest v krku, únava, nevolnost, zvracení, průjem, zánět spojivek, anorexie a bolest hlavy. U zemřelých pacientů byla zjištěna přítomnost hyalinových membrán v plicích a rozdíl ve váze plic, a to 4.6x větší - což dále podporuje hypotézu tvorby KH-hydrogelu, který se běžně projevuje při ARDS. Ačkoliv většina snah je soustředěna na podporu plic v konečných fázích nemoci, COVID-19 také ovlivňuje střeva, játra, ledviny, srdce, mozek a oči. U skoro pětiny hospitalizovaných pacientů se také projevuje poškození srdce (ACE2 receptor má v srdci vysoký výskyt).

MRI skeny také odhalily neurologické problémy, jejichž symptomy naznačují opět případ zvýšené cévní propustnosti. Pacienti proto pociťují závratě, bolesti hlavy, a mají omezenou chuť a čich.

Bradykininové bouře

Virus SARS-CoV-2 se podle všeho chová stejně jako ACE inhibitor. Normálně je exprese enzymu ACE2 zčásti downregulována Ang II. Jelikož je Ang II produktem ACE, vypadá to, že schopnost viru snižovat expresi ACE vede ke zvýšení tvorby ACE2 (199x více).

Kvůli snížení ACE v plicích dojde ke zvýšené produkci bradykininu (přes RAAS), což v kombinaci s produkcí kyseliny hyaluronové a zvýšené cévní propustnosti povede k tvorbě hydrogelu.

Dále může přemíra bradykininu vést k hypokalémii (nedostatku draslíku), která je spojena s arytmií a náhlou srdeční zástavou (obojí se vyskytuje u COVID-19 pacientů).

Příznaky COVID-19 se velice podobají dalším nemocem, kde hraje roli přemíra bradykininu, jako je angioedema (zánět a otok podkožních buněk).

Podle výzkumu Dr. Jacobsona jsou bradykininové bouře způsobeny upregulací ACE2 a sníženou degradací bradykininu přes ACE.

Většina BK v krvi je degradována v plicích za použití ACE a tudíž mohou být rozličné symptomy COVIDU-19 výsledkem zvýšeného BK v krvi a 8x násobné redukce ACE v plicní tkáni (ACE by v normálním stavu rozkládal bradykinin, ale při nemoci je snížen).

Důsledky prvního výzkumu

Pro léčbu COVID-19 je zřejmě nejdůležitější se soustředit na regulaci RAAS. Jeden velice známý regulátor RAAS je Vitamin D (cholikalciferol), jelikož potlačuje expresi REN (Renin -> Ang I). Podle minulých výzkumů jsou pacienti s deficitem vitaminu D náchylnější k ARDS^[3] a deficit vitaminu D byl nedávno asociován se závažnějším průběhem COVID-19^[4].

V celém řetězci systémů nemoci existuje několik bodů, na které se díky tomuto výzkumu lze zacílit. A totiž:

zvýšení ACE (SARS-CoV-2 se chová jako ACE inhibitor)
snížení BK (omezení bradykininových bouří)
blokování BK2 receptorů

Lék Icatibant je BKB2R antagonista - potlačuje produkci bradykininu. Běžně se používá pro léčbu dědičného angioedému. Lék Ecallantide inhibituje KLKB1 (BK je vyráběn kinin-kallikreinovým systémem), čímž redukuje produkci bradykininu. Také používán k léčbě angioedému.

Další zajímavý poznatek je, že úrovně REN (Reninu) se zvyšují v denních cyklech - a to ve 4 hodiny ráno - to odpovídá se zhoršení symptomů COVIDU-19 v noci.

Lék Hymecromone se používá při žlučové terapii, a je silným inhibitorem HAS1, HAS2 a HAS3, tedy genů zodpovědných za produkci hyaluronanu (jehož je přemíra v plicích při COVID-19)

Jak na snížení bradykininu přírodně?

Z prvního výzkumu je zřejmé, že za vším stojí RAAS a bradykininový systém. Pojďme se podívat na výzkumy mapující přírodní nástroje pro modulaci těchto systémů.

I další výzkumy, jako tento z počátku dubna 2020^[5] (tedy dlouho před výpočty superpočítače v předešlém výzkumu), navrhují blokování BK1 a BK2 receptorů. V tomto výzkumu také varují před předčasným napojením pacienta na ventilaci a v případě napojení radí ho otočit na břicho a udržovat nízký PEEP tlak.

Pozitivní účinky bradykininu

Bradykinin chrání srdce a nervy před poškozením. V srdci rozšiřuje cévy a snižuje krevní tlak, což zamezuje infarktu a poškození způsobenému vysokým krevním tlakem. Při poškození míchy nebo jiných nervů ochraňuje nervové buňky a chrání je před smrtí.

Pro zajímavost - Bradykinin interaguje se solí v krvi. Vysoký obsah sodíku v krvi zvyšuje bradykinin, ale i velmi nízký obsah sodíku^[6] má stejný účinek. Důležitá je rovnováha.

Curcuma Longa

Tento výzkum^[7] mapuje protizánětlivé a analgetické účinky kurkumy (Curcuma longa) a Moruše bílé (Morus alba). Výtažek z těchto rostlin, zván UP1304, funguje jako antagonista BK1 a BK2 (viz Důsledky - bod 3. výše)

Polynenasycené mastné kyseliny

Podle tohoto výzkumu^[8] pomáhá dieta s vysokým obsahem rybích olejů snížit množství bradykininu, které by se běžně uvolňovalo v zánětlivé tkáni. To naznačuje, že dieta v vysokým obsahem polynenasycených mastných kyselin by měla ovlivňovat bradykininový systém. Podobný výzkum^[9], který směřuje tímto směrem, se zabývá účinky lněného semínka, které také obsahuje OMEGA-3 mastné kyseliny. Další výzkum^[10] na toto téma.

Zinek

Zinek podle dalších^[11] studií^[12] může pomáhat při průběhu COVID-19. Jak bylo zmíněno v odstavci "Bradykininový systém", zinek deaktivuje proteázy kallikreinu, ze kterých se generuje bradykinin.

Bromelain

Bromelain je přírodní antagonista bradykininu. Podle výzkumů^[13] má analgetické účinky (tlumí bolest, zejména u zánětů). Tyto účinky se zdají být výsledkem přímého vlivu na mediátory bolesti, jako je právě bradykinin.

Bromelain má mnoho terapeutických účinků^[14], běžně se používá pro léčbu angíny, bronchitidy, sinusitidy a pro lepší vstřebávání dalších léků. Také ulevuje osteoartritidě, průjmu a různým kardiovaskulárním poruchám. Působí neuroprotektivně a také proti rakovině, jelikož podporuje apoptózu, přirozenou smrt buněk.

V běžných případech se bromelain nedoporučuje pacientům s hypertenzí, protože bradykinin působí na vasodilatorní systém.

Bromelain je trávicím traktem bez problému vstřebán bez jakékoliv degradace jeho biologických účinků, takže neztrácí na účinnosti. Jeho hlavní účinky:

je protizánětlivý - inhibituje produkci bradykininu (viz Důsledky - bod 2. výše)
rozkládá větší proteiny na aminokyseliny, a pomáhá tak trávení proteinů a prospívá zdravému trávicímu traktu
omezuje formování fibrinu, který zajišťuje srážlivost krve (COVID-19 pacienti občas umírají na mrtvici nebo infarkt, jelikož jim onemocnění zvýší lepivost krve - viz Zvýšená srážlivost krve výše). Jelikož snižuje srážlivost krve, může způsobit i nadměrné krvácení.

Zatím nejdůležitější výzkum tohoto článku je však tento^[15].

Bromelain inhibituje expresi ACE2 a TMPRSS2 (související s rakovinou prostaty a další ze vstupních bodů^[16] pro SARS-CoV-2)
Bromelain štěpí/inhibituje spike (hrotový, "dokovací"") protein SARS-CoV-2 - na tento protein se soustředí týmy snažící se o vakcínu - pokud se virus nebude schopen napojit na receptory, nebude se dále rozšiřovat. Mimoto, spike protein SARS-CoV-2 viru má mnoho tvarů^[17] (cca 10)^[18]
Bromelain inhibituje vazbu S-Ectodomény (tedy povrchu se spike proteiny) a tím infekci virem SARS-CoV-2

V tomto výzkumu^[23] použili látku BromAc, jež je kombinací bromelainu a acetylcysteinu, a došli k podobným závěrům - spike a obalový protein viru SARS-CoV-2 byl látkou fragmentován. Běžně se BromAc používá při léčbě rakoviny. V této studii byl administrován ve formě nosního spreje, ve snaze zastavit rozšíření viru do těla (nákaza začíná v nose a rozšiřuje se do hrdla).

Další výzkumy a nedoporučované byliny

Houba Reishi (Ganoderma Lucidum) se chová jako ACE inhibitor^[19], stejně tak Spirulina^[20]. Stav COVID-19 by tedy mohly značně zhoršit. Kustovnice čínská také obsahuje látky chovající se jako ACE inhibitory^[21]. Ačkoliv podle tohoto výzkumu^[22] mají ACE inhibitory negativní účinek jen u určitých etnicit.